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新加坡媒体教育工作坊免疫治疗改变肺癌治疗景观(下)重度吸烟癌

新加坡媒体教育工作坊免疫治疗改变肺癌治疗景观(下)重度吸烟癌(新加坡讯)以抑制“免疫检验点”PD-1或PD-L1达到治癌疗效的免疫治疗日渐受到重视,台大医院肿瘤医学部主任兼台大肿瘤医学研究所长杨志新教授指出,抗PD-1/PD-L1免疫治疗除了对PD-1/PD-L1高表达癌患有良好的疗效,研究也发现,重度吸烟癌患比非吸烟癌患有更好的治疗反应,并预料免疫治疗未来有望取代化疗作为无EGFR/ALK突变病患的一线治疗。他声称,大约在10年前,他和许多肿瘤科医生都不相信自体的免疫系统能够治疗癌症,如今,他们必须承认这个观念是错误的,自体免疫系统可以治疗癌症细胞,“但是为何癌症细胞仍继续成长,是否免疫系统的监视无效?”他说,免疫系统自人类出世后就存在,主要的功能是辨识体内的细胞及非自体细胞,自体细胞是指蛋白质、基因等,如果免疫系统发现非自体细胞或微生物,例如细菌、病毒等,免疫系统将採取攻击行动。“为什幺免疫系统会攻击癌细胞,癌细胞也是人们的自体细胞啊?原来癌细胞是变异了的细胞或蛋白质,所以免疫系统还是有机会可以辨识出癌细胞是不正常的细胞而毁灭它。”“然而,我们还是看到癌症病人体内肿瘤的生成,这说明了免疫系统无法识别癌细胞,因为从基因组结构来看,突变基因很少,估计不超过人体所有基因的10%,所以免疫系统一时间无法辨识是很平常的事,这是我们过去所认定的观念。”PD-L1与受体结合 阻辨癌及杀癌行动他说,其实免疫系统比想像的更複杂,在免疫检查点抑制剂的研究上,免疫系统之所无法辨识癌细胞,主要因为免疫细胞中的PD-1受体与肿瘤蛋白配体PD-L1的结合,以致免疫系统T细胞无法辨识和杀死癌细胞。自体免疫的T细胞是被教育用于辨识和杀死异常细胞,由于肿瘤开展出防卫系统“PD-L1”,并与PD-1受体产生相互作用,以致肿瘤细胞有了可阻止T细胞辨识和杀死肿瘤细胞的行动。“如果在PD-1和PD-L1之间建起障碍,那幺免疫细胞或T细胞的功能就可以重启,进而攻击肿瘤细胞。最简单的方式是建立抑制PD-1或PD-L1抗体,因此市场上出现抗PD-1和抗PD-L1药物,两者的功能和副作用大同小异。”他指出,一些病人接受免疫治疗或单株抗体药物后得到长久有效的反应,根据一项重度吸烟的非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗失败后接受抗PD-L1免疫治疗的临床试验显示,比起docetaxel二线化疗,抗PD-L1的atezolizumab能提高整体生存率至13.8个月。3免疫治疗仍属二线他说,免疫治疗的成效胥视生物标记物的表现,举例PD-L1生物标记表达愈高,其免疫治疗成效就愈理想,相反,PD-L1生物标记表达愈低,疗效就愈少。“市场上3种抗PD-1或PD-L1免疫治疗用于一线化疗失败后的NSCLC病人,比二线化疗有更显着的疗效,另有一些免疫治疗药物仍处于临床试验中。”他声称,目前有多家药厂正在进行免疫治疗用于一线治疗的大型临床试验,这些免疫治疗包括pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalimab、avelumab等,这些试验的最终目的是为让免疫治疗取代化疗作为无致癌因子病患的一线治疗。他补充,除了免疫检查点PD-1,还有许多仍在临床试验研究中的免疫检查点如CTLA-4(细胞毒性T细胞相关蛋白-4)、TIM-3(T细胞免疫球粘蛋白分子3)、BTLA(B、T淋巴细胞衰减因子)等。未经治疗NSCLC癌患 免疫疗效胜化疗杨志新教授指出,为了证实免疫治疗用作肺癌一线治疗的有效性,他们开展了KEYNOTE-024“交叉试验”,结果显示,未经治疗之NSCLC病人接受pembrolizumab免疫治疗后,疗效显着更胜于铂类为基础的化疗方案。KEYNOTE-024是对不含有EGFR或ALK突变兼未经治疗之NSCLC病人,在PD-L1表达水平高昂下,分别接受pembrolizumab和化疗的临床试验。结果显示,pembrolizumab疗效比铂类为基础的化疗方案更显着。“我们已从二期试验中知道pembrolizumab对PD-1表达水平高的病患有一定的疗效,因此,交叉试验(crossover trial)在一线治疗上的成效是很重要的。”1年后存活率70% 更具生机他声称,试验显示,接受化疗和免疫治疗者在第一年的治疗后,分别有50%和48%病患的肿瘤有增长迹象,另外,在整体生存期方面,首先接受免疫治疗和化疗的病患,在治疗1年后的生存比率是70%和56%,说明了免疫治疗比化疗有更好的“生机”。他坦承,亚洲病患在多个免疫治疗临床试验只佔少数,因此,目前未有足够的数据显示亚洲人比欧美人对免疫治疗有更好的反应,“不过可以肯定的是,重度吸烟患者对治疗的反应比无吸烟,甚至是无致癌因子的病患来得好。”副作用少于10% 比化疗低杨志新教授指出,免疫治疗的副作用发生率比化疗低,即使较严重的四和五级副作用发生率也少于10%,目前未有五级以上更严重的不良反应。“免疫治疗的副作用也称为免疫介导的不良事件(immune mediated adverse events),以pembrolizumab为例的研究显示,免疫治疗副作用比化疗更低,平均的发生率少于10%。”他声称,化疗常见的副作用有甲状腺功能减退或亢奋、肺炎、注输反应、严重皮肤中毒、甲状腺炎、结肠炎等,免疫治疗虽有相似的副作用,但是发生率很低。他认为,纵然免疫治疗的副作用较少,但是他们仍重视副作用的发生,因副作用的发现和掌握,有助于避免副作用的发生,以取得更好的疗效。逾70%无吸烟癌患拥致癌因子抗PD-1/PD-L1免疫治疗是肺癌的全新治疗,但是病人如何预测治疗对自己有好处呢?杨志新教授指出,由于每个肺癌病人的PD-1或PD-L1生物标记物表达水平不同,医生必须评估和选择合适的病人给予免疫治疗。“PD-1或PD-L1生物标记物对肺癌患者的治疗非常重要,因为研究显示,PD-1/PD-L1水平表达越高的病患,其治疗效果越好。”他提到,研究人员发现,重度吸烟病患将建立更多的PD-1/PD-L1,无论是肺癌还是黑色素瘤等癌症都一样,所以抗PD-1/PD-L1的免疫治疗对于重度吸烟者有良好的效果,但对非吸烟肺癌病患来说是个坏消息。“无可否认,无吸烟癌患比吸烟癌患更重要,因为在大多国家,无吸烟癌患人口佔大多数。数据显示,超过70%癌患有致癌因子但没有吸烟习惯,而他们已有多种标靶治疗可选择,再说标靶治疗目前的疗效仍胜于免疫治疗。”他声称,携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及间变性淋巴瘤激?(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突变基因患者对免疫治疗的反应不大,通常EGFR和ALK变异的患者,其PD-1/PD-L1变异或表达的机会较少,反之,没有EGFR或ALF变异的患者对治疗的反应更好,这些结果都是在过去的二期临床试验中得到证实。光明特派/包素菡.2017.01.10


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